Resumo

Uma terapia experimental inovadora para uma forma rara e agressiva de Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS), causada por mutações no gene FUS, está mostrando melhorias clínicas surpreendentes em alguns pacientes. Essas melhorias incluem a restauração da mobilidade e a extensão da sobrevida. O tratamento utiliza tecnologia de “antisense” para silenciar o gene FUS, reduzindo a acumulação de proteínas tóxicas nos neurônios motores.

Principais Fatos

• Dois pacientes em uma série de casos recente apresentaram respostas notáveis: um recuperou a capacidade de caminhar e respirar sem assistência, enquanto o outro permaneceu sem sintomas por três anos.
• A terapia reduziu significativamente os níveis de neurofilamento leve, um biomarcador de danos nos nervos.

Fonte

Universidade de Columbia

A Terapia Revolucionária

Quando o neurologista e cientista da Universidade de Columbia, Neil Shneider, fala com seus pacientes com ALS que se voluntariam para terapias experimentais, ele é honesto quanto às expectativas. “Os pacientes sempre me perguntam: ‘O que posso esperar conseguir com isso?’ E eu sempre respondo que, na maioria dos ensaios clínicos, nossa esperança é que possamos desacelerar a doença ou, talvez, interromper sua progressão”, afirma Shneider.

Foi uma grande surpresa quando alguns pacientes tratados com um medicamento experimental desenvolvido a partir de suas pesquisas mostraram melhorias significativas. “Quando testamos novos medicamentos para ALS, não esperamos ver melhorias clínicas”, diz Shneider. “O que vimos em um paciente é realmente uma recuperação funcional sem precedentes. É surpreendente e profundamente motivador para nós, a comunidade de pesquisa em ALS, mas também para a comunidade de pacientes com ALS”.

Histórias de Sucesso Notáveis

Dados de 12 pacientes – todos tratados com a nova terapia para uma forma rara de ALS causada por uma mutação genética no gene FUS – foram apresentados em uma série de casos publicada por Shneider na revista The Lancet.

Embora essas mutações genéticas sejam responsáveis por apenas 1% a 2% dos casos de ALS, elas causam algumas das formas mais agressivas da doença, que começam na adolescência e no início da idade adulta. Nos pacientes com essas mutações, proteínas tóxicas do FUS se acumulam nos neurônios motores que controlam os músculos do paciente, eventualmente matando esses neurônios.

Dois dos pacientes na série de casos publicada apresentaram uma resposta notável à terapia experimental, denominada ulefnersen (anteriormente conhecida como jacifusen), desenvolvida por Shneider em colaboração com a Ionis Pharmaceuticals.

Uma jovem mulher, que recebe injecções da terapia desde o final de 2020, recuperou a capacidade de caminhar sem auxílio e respirar sem a necessidade de ventilação, habilidades que haviam sido perdidas devido à ALS. Ela viveu mais tempo com a doença do que qualquer outro paciente conhecido com essa forma juvenil de ALS causada por mutações no gene FUS.

O segundo paciente, um homem em sua meia-idade, estava assintomático quando começou o tratamento, mas testes de atividade elétrica em seus músculos indicavam que os sintomas provavelmente surgiriam em breve. Após três anos de tratamento contínuo com o medicamento experimental, o homem ainda não desenvolveu nenhum sintoma de FUS-ALS, e a atividade elétrica anormal em seus músculos melhorou.

Em geral, após seis meses de tratamento, os pacientes na série apresentaram uma redução de até 83% nos níveis de uma proteína chamada neurofilamento leve, um biomarcador de danos nos nervos.

“Essas respostas mostram que, se intervirimos cedo o suficiente e vamos para o alvo certo no momento certo no curso da doença, é possível não apenas desacelerar a progressão da doença, mas também reverter algumas das perdas funcionais”, afirma Shneider. “Isso também é um exemplo maravilhoso de medicina de precisão e desenvolvimento terapêutico baseado em ciência e no entendimento da biologia da doença”.

Embora a maioria dos outros pacientes sintomáticos na série não tenha sobrevivido à doença agressiva, Shneider afirma que “vários aparentemente se beneficiaram do tratamento. A progressão da doença foi desacelerada, e eles viveram mais tempo em consequência disso”.

A série de casos também mostrou que o medicamento é seguro e bem tolerado, com nenhum evento adverso grave relacionado ao medicamento.

Após ver os resultados do primeiro paciente, a Ionis Pharmaceuticals se comprometeu a patrocinar um ensaio clínico global do medicamento, liderado por Shneider, que agora está em andamento.

“Agora aguardamos ansiosamente esses resultados, que esperamos que levem à aprovação da ulefnersen”, disse Shneider.

A História Por Trás da Ulefnersen

O desenvolvimento da ulefnersen começou como um esforço para ajudar um único paciente e cresceu para se tornar um ensaio clínico em larga escala que pode ajudar muitos pacientes com essa forma agressiva de ALS.

Shneider testou a terapia pela primeira vez há seis anos em um paciente de Iowa, Jaci Hermstad, cuja gêmea idêntica havia morrido da doença anos antes. Shneider trabalhou com a Ionis Pharmaceuticals para desenvolver um medicamento que poderia desacelerar a progressão dos sintomas de Jaci.

Tinha bons motivos para acreditar que o medicamento poderia funcionar. Poucos anos antes, suas pesquisas em camundongos revelaram que as mutações no gene FUS causam a produção de proteínas tóxicas para os neurônios motores. Os resultados sugeriram que a redução dos níveis de proteínas tóxicas do FUS poderia prevenir ou adiar o início e a progressão da ALS.

Shneider acreditava que o medicamento poderia ser uma maneira poderosa de reduzir as proteínas do FUS. O medicamento pertence a uma classe emergente e altamente promissora que utiliza pequenos pedaços de DNA, chamados de oligonucleotídeos antisense (ASOs), para silenciar genes específicos e interromper a produção das proteínas que codificam.

A ulefnersen foi projetada para silenciar o gene FUS e reduzir a produção de proteínas tóxicas e normais do FUS.

“Porque também descobrimos que os neurônios maduros toleram uma redução na proteína normal do FUS, nossos estudos forneceram a justificativa para tratar pacientes com FUS-ALS com esse medicamento”, afirma Shneider.

Em 2019, Shneider solicitou permissão à FDA para administrar a ulefnersen à Jaci através de seu programa de acesso expandido, sometimes chamado de “uso compassivo”. Desde então, pelo menos 25 pacientes foram tratados com a ulefnersen (originalmente chamada de jacifusen) em todo o mundo através de programas de acesso expandido, incluindo os doze pacientes descritos no artigo da Lancet.

Informações Adicionais

O estudo, intitulado “Antisense oligonucleotide jacifusen for FUS-ALS: an investigator-initiated, multicentre, open-label case series” (“Oligonucleotídeo antisense jacifusen para FUS-ALS: uma série de casos multicêntrica, aberta e iniciada por investigadores”), foi publicado online na revista The Lancet em 22 de maio de 2025.

Todos os autores (da Universidade de Columbia, exceto onde indicado): Neil A Shneider, Matthew B Harms, Vlad A Korobeynikov, Olivia M Rifai, Benjamin N Hoover, Elizabeth A Harrington, Sonia Aziz-Zaman, Jessica Singleton, Arish Jamil, Vikram R Madan, Ikjae Lee, Jinsy A Andrews, Richard M Smiley, Mahabub M Alam, Lauren E Black (Charles River Laboratories), Minwook Shin (Universidade Sookmyung Women’s, Coreia), Jonathan K Watts (University of Massachusetts Chan Medical School), David Walk (University of Minnesota Medical School), Daniel Newman (Henry Ford Hospital), Robert M Pascuzzi (Indiana University School of Medicine), Markus Weber (Kantonsspital St. Gallen, Suíça), Christopher Neuwirth (Kantonsspital), Sandrine Da Cruz (Leuven Brain Institute, Bélgica), Armand Soriano (Ionis Pharmaceuticals), Roger Lane (Ionis), Scott Henry (Ionis), Joel Matthews (Ionis), Paymaan Jafar-Nejad (Ionis), Dan Norris (Ionis), Frank Rigo (Ionis), Robert H Brown (Ionis), Stephan Miller (Ionis), Rebecca Crean (Ionis), e C Frank Bennett (Ionis).

Financiamento

O estudo foi financiado por subvenções da ALS Association (ALSA CU20-1073), Project ALS e Ionis Pharmaceuticals, com apoio da Tow Foundation e do Nancy D Perlman and Thomas D Klingenstein Innovation Fund for Neurodegenerative Disease.

O estudo também foi financiado em parte por subvenções do National Institutes of Health (R01NS106236, TL1TR001875, R01NS111990, UL1TR001873), da American Academy of Neurology, da American Brain Foundation, do CReATe Consortium, do Angel Fund for ALS Research, do Cellucci Fund for ALS Research, do Max Rosenfeld ALS Fund, da University of Minnesota e da Muscular Dystrophy Association.

Neil Shneider recebeu financiamento para pesquisa da Ionis Pharmaceuticals em apoio a este estudo iniciado por investigadores. Mais detalhes sobre divulgações podem ser encontrados no artigo.