Resumo

Pesquisadores descobriram que o gene PHGDH, anteriormente visto como um biomarcador para a doença de Alzheimer, desempenha um papel causal interrompendo a regulação genética no cérebro. Utilizando inteligência artificial, a equipe revelou que o PHGDH tem uma função de ligação ao DNA previamente desconhecida, não relacionada à sua atividade enzimática conhecida. Essa disfunção desencadeia o desenvolvimento precoce da doença de Alzheimer, oferecendo um novo alvo para prevenção. Eles também identificaram uma molécula pequena, a NCT-503, que bloqueia essa atividade prejudicial sem afetar a química cerebral normal.

Principais Fatos

• Fonte: UCSD
• Um novo estudo encontrou que um gene recentemente reconhecido como um biomarcador para a doença de Alzheimer é, na verdade, uma causa da doença, devido à sua função secundária previamente desconhecida.
• Pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Diego usaram inteligência artificial para ajudar a desvendar o mistério da doença de Alzheimer e descobrir um potencial tratamento que obstrui o papel secundário do gene.
• A equipe publicou seus resultados em 23 de abril na revista Cell.

A Doença de Alzheimer e o Papel do Gene PHGDH

Cerca de um em cada nove pessoas com 65 anos ou mais tem a doença de Alzheimer, a causa mais comum de demência. Embora algumas mutações genéticas possam levar à doença de Alzheimer, essa conexão explica apenas uma pequena porcentagem de todos os pacientes com Alzheimer.

A grande maioria dos pacientes não tem uma mutação em um gene conhecido por causar a doença; em vez disso, eles desenvolvem Alzheimer “espontâneo”, e as causas disso são pouco claras. Descobrir essas causas pode melhorar o cuidado médico.

Tratamentos Limitados e a Busca por Novas Abordagens

“Infelizmente, as opções de tratamento para a doença de Alzheimer são muito limitadas. E as respostas ao tratamento não são excepcionais no momento”, disse o autor sênior do estudo, Sheng Zhong, professor no Departamento de Bioengenharia da UC San Diego Jacobs School of Engineering.

Por isso, Zhong e sua equipe deram uma olhada mais atenta no PHGDH, que eles haviam descoberto anteriormente como um possível biomarcador sanguíneo para a detecção precoce da doença de Alzheimer.

Do Biomarcador à Causa da Doença

Em um estudo de acompanhamento, eles descobriram mais tarde que os níveis de expressão do gene PHGDH se correlacionavam diretamente com as alterações no cérebro na doença de Alzheimer; em outras palavras, quanto maior o nível de proteína e RNA produzido pelo gene PHGDH, mais avançada era a doença.

Essa correlação foi verificada em vários grupos de diferentes centros médicos, segundo Zhong.

Intrigados por essa correlação reprodutível, a equipe de pesquisa decidiu investigar neste último estudo se havia um efeito causal.

Usando camundongos e organoides de cérebro humano, os pesquisadores descobriram que alterar as quantidades de expressão do PHGDH tinha efeitos consequenciais na doença de Alzheimer: níveis mais baixos correspondiam a menos progressão da doença, enquanto o aumento dos níveis levava a um avanço maior da doença.

Portanto, os pesquisadores estabeleceram que o PHGDH é realmente um gene causal para a doença de Alzheimer espontânea.

Um Papel Secundário Descoberto com IA

Em apoio adicional a essa descoberta, os pesquisadores determinaram — com a ajuda da IA — que o PHGDH desempenha um papel previamente não descoberto: ele dispara uma via que interrompe a forma como as células cerebrais ligam e desligam os genes. E essa perturbação pode causar problemas, como o desenvolvimento da doença de Alzheimer.

PHGDH cria uma enzima fundamental para a produção de serina, um aminoácido essencial e um neurotransmissor. Como a atividade enzimática do PHGDH era seu único papel conhecido, os pesquisadores imaginaram que sua função metabólica estava ligada a um resultado de Alzheimer. No entanto, todos os experimentos projetados para provar isso falharam.

“Na época, nosso estudo atingiu uma parede, e não tínhamos ideia do mecanismo”, disse Zhong.

Um Novo Rumo com a IA

Mas outro projeto de Alzheimer em seu laboratório, que não se concentrou no PHGDH, mudou tudo isso. Há um ano, aquele projeto revelou uma marca registrada da doença de Alzheimer: um desequilíbrio generalizado no cérebro no processo pelo qual as células controlam quais genes são ligados e desligados para executar seus papéis específicos.

Os pesquisadores se perguntaram se o PHGDH tinha um papel regulatório desconhecido nesse processo e recorreram à IA moderna para ajudar.

Com a IA, eles puderam visualizar a estrutura tridimensional da proteína PHGDH. Dentro dessa estrutura, descobriram que a proteína tem uma subestrutura muito semelhante a um domínio de ligação ao DNA conhecido em uma classe de fatores de transcrição conhecidos. A semelhança é apenas na estrutura e não na sequência da proteína.

Zhong disse: “Isso realmente exigia IA moderna para formular a estrutura tridimensional com muita precisão para fazer essa descoberta”.

Depois de descobrir a subestrutura, a equipe demonstrou que, com ela, a proteína pode ativar dois genes-alvo críticos. Isso prejudica o equilíbrio delicado, levando a vários problemas e, eventualmente, aos estágios iniciais da doença de Alzheimer.

Em outras palavras, o PHGDH tem um papel previamente desconhecido, independente de sua função enzimática, que, por meio de uma nova via, leva ao Alzheimer espontâneo.

Um Novo Alvo Terapêutico

Essa descoberta volta aos estudos anteriores da equipe: o gene PHGDH produziu mais proteínas nos cérebros de pacientes com Alzheimer em comparação com os cérebros de controle, e esses níveis aumentados de proteína no cérebro desencadearam o desequilíbrio.

Enquanto todas as pessoas têm o gene PHGDH, a diferença está no nível de expressão do gene, ou quantas proteínas são produzidas por ele.

Agora que os pesquisadores desvendaram o mecanismo, queriam descobrir como intervir e, assim, possivelmente identificar um candidato terapêutico, que pudesse ajudar a direcionar a doença.

Uma Nova Esperança para o Tratamento

Enquanto muitos tratamentos atuais se concentram no acúmulo anormal da proteína beta-amiloide pegajosa no cérebro, alguns estudos sugerem que tratar essas placas pode ser ineficaz: basicamente, nessa fase de acúmulo, o tratamento já é tarde demais.

Porém, a via crítica descoberta neste estudo está a montante, então a prevenção dessa via pode reduzir a formação de placas de beta-amiloide desde o início.

Dado que o PHGDH é uma enzima tão importante, há estudos anteriores sobre seus possíveis inibidores. Uma molécula pequena, conhecida como NCT-503, se destacou para os pesquisadores porque não é muito eficaz em impedir a atividade enzimática do PHGDH (a produção de serina), algo que eles não queriam alterar. A NCT-503 também consegue atravessar a barreira hematoencefálica, uma característica desejável.

Eles recorreram novamente à IA para visualização tridimensional e modelagem. Descobriram que a NCT-503 pode acessar a subestrutura de ligação ao DNA do PHGDH, graças a um bolsão de ligação. Com mais testes, viram que a NCT-503 realmente inibe o papel regulatório do PHGDH.

Quando os pesquisadores testaram a NCT-503 em dois modelos de camundongos da doença de Alzheimer, viram que ela aliviou significativamente o progresso da doença. Os camundongos tratados mostraram melhora substancial nos testes de memória e ansiedade.

Esses testes foram escolhidos porque os pacientes com Alzheimer sofrem de declínio cognitivo e aumento da ansiedade.

Limitações e Próximos Passos

Os pesquisadores reconhecem as limitações de seu estudo. Uma delas é que não há um modelo animal perfeito para o Alzheimer espontâneo. Eles puderam testar a NCT-503 apenas nos modelos de camundongos disponíveis, que são aqueles com mutações nos genes conhecidos que causam a doença.

Mesmo assim, os resultados são promissores, segundo Zhong.

“Agora há um candidato terapêutico com eficácia demonstrada que tem o potencial de ser desenvolvido em testes clínicos”, disse Zhong. “Pode haver classes inteiramente novas de moléculas pequenas que podem potencialmente ser usadas para o desenvolvimento de terapias futuras”.

Uma vantagem das moléculas pequenas é que elas podem ser administradas até mesmo por via oral, acrescentou, ao contrário dos tratamentos atuais que exigem infusões.

Os próximos passos serão otimizar o composto e submetê-lo a estudos que permitam a aprovação da FDA.

Conclusão

Esta descoberta abre um novo caminho para o tratamento da doença de Alzheimer, focando em um mecanismo até então desconhecido. A identificação do papel regulatório do PHGDH e o desenvolvimento de um inibidor específico representam um avanço significativo na busca por terapias mais eficazes contra essa doença devastadora.