Descoberta Revela Como Morfógenos Dirigem o Desenvolvimento do Cérebro Humano

Resumo

Um novo estudo revelou como dois morfógenos, WNT e Sonic Hedgehog, atuam como “guardiães de tráfego” moleculares, orientando o desenvolvimento inicial do cérebro humano. Utilizando um dispositivo personalizado e organoides derivados de células-tronco, os pesquisadores demonstraram que a exposição a esses sinais por apenas cinco dias dispara programas genéticos que moldam as regiões cerebrais.

Principais Fatos

• Os morfógenos WNT e Sonic Hedgehog atuam como “guardiães de tráfego” moleculares, regulando a ativação de programas genéticos durante o desenvolvimento cerebral.
• A exposição a esses sinais por cinco dias é suficiente para estabelecer padrões genéticos que definem as regiões cerebrais.
• A sensibilidade a esses morfógenos varia entre doadores e até entre linhagens celulares da mesma pessoa, indicando influências genéticas e epigenéticas.
• Os achados destacam a natureza robusta, mas flexível, do desenvolvimento cerebral inicial e oferecem novas perspectivas sobre como surgem as diferenças individuais no nível molecular.

Fonte

Yale

Estudo Revela Como o Cérebro Humano se Desenvolve

Algumas semanas após a concepção, as células-tronco já orquestram a estrutura futura do cérebro humano. Um novo estudo liderado por pesquisadores de Yale mostra que, nos estágios iniciais do desenvolvimento, morfógenos moleculares regulam a ativação de programas genéticos que iniciam a diferenciação de células-tronco em células cerebrais mais especializadas.

Os pesquisadores descobriram que a sensibilidade a esses sinais pode variar não apenas entre células-tronco de diferentes doadores, mas também entre células derivadas da mesma pessoa.

“Isso representa um novo capítulo na compreensão de como nos desenvolvemos e de como o desenvolvimento pode ser influenciado por alterações genômicas entre pessoas e por modificações epigenéticas dentro de indivíduos”, afirma Flora Vaccarino, professora do Centro de Estudos Infantil da Faculdade de Medicina de Yale (YSM) e co-autora sênior da pesquisa, publicada em 1º de maio na revista Cell Stem Cell.

Metodologia Inovadora

A equipe, liderada por Vaccarino e Andre Levchenko, professor de Engenharia Biomédica da Yale School of Engineering & Applied Science e da YSM, desenvolveu um dispositivo chamado Duo-MAPS, que permitiu expor organoides derivados de células-tronco humanas a dois morfógenos cruciais presentes naturalmente no cérebro em desenvolvimento.

O morfógeno WNT atua ao longo do eixo posterior-anterior (de baixo para cima) do sistema nervoso central nascente, interagindo com o morfógeno Sonic Hedgehog, que opera ao longo do eixo ventro-dorsal (frente para trás) do sistema nervoso em desenvolvimento.

Resultados Surpreendentes

As concentrações e localizações desses dois morfógenos durante apenas cinco dias regularam a atividade genética que determinou a estrutura final e a composição celular de quase todas as regiões cerebrais, segundo os pesquisadores.

Análises de alta taxa permitidas pelo dispositivo revelaram diferenças distintas na atividade genética induzida pelos dois morfógenos em organoides derivados de diferentes indivíduos e linhagens de células-tronco.

Implicações dos Achados

Os genes mais variáveis entre diferentes doadores estavam envolvidos em funções como a resposta imunológica. Além disso, a atividade genética induzida pelos morfógenos variou entre linhagens celulares derivadas de um único indivíduo.

Os padrões de resposta variáveis entre doadores provavelmente são impulsionados pelo histórico genético, segundo os autores. No entanto, as variações nas respostas aos morfógenos em linhagens de células-tronco da mesma doadora são provavelmente causadas por alterações epigenéticas ou mutações pós-concepção carregadas por cada linhagem.

Conclusões

Os achados indicam a natureza fluida do desenvolvimento cerebral entre as pessoas e até dentro do mesmo indivíduo.

“Foi surpreendente ver que o desenvolvimento do cérebro humano pode ser desencadeado por uma exposição relativamente curta a dois sinais-chave e que é aparentemente muito robusto às variações da expressão genética”, disse Levchenko, que também é diretor do Systems Biology Institute no Campus West da Yale.

Levchenko acrescentou:

“Essa pesquisa abre caminho para um modelagem e compreensão mais abrangentes de um processo de desenvolvimento-chave que pode ser vinculado a indivíduos específicos de maneira muito mais precisa do que antes.”

Autoria do Estudo

Os autores principais do artigo foram Soraya Scuderi e Alexandre Jourdon, ambos cientistas de pesquisa associados no Centro de Estudos Infantil, e Taeyun Kang, cientista de pesquisa associado no laboratório de Levchenko.

Membros do Systems Biology Institute, do Yale Stem Cell Center e do Departamento de Neurociência contribuíram para a pesquisa.

Financiamento

A pesquisa foi financiada principalmente pelos National Institutes of Health e impulsionada por um prêmio de inovador do Yale Kavli Institute for Neuroscience.

Abstract

Especificação de regiões cerebrais humanas com gradientes ortogonais de WNT e SHH em organoides revela variações no padrão entre linhagens celulares.

O repertório de neurônios e seus progenitores depende de sua localização ao longo dos eixos antero-posterior e dorso-ventral do tubo neural.

Para modelar esses eixos, projetamos o Sistema de Padronização Assistida por Morfógenos Ortogonais Duo (Duo-MAPS), um dispositivo de difusão para expor esferas de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) a gradientes ortogonais concomitantes de um morfógeno posteriorizador e um morfógeno ventralizador, ativando a sinalização WNT e SHH, respectivamente.

Comparação com transcriptômica de células únicas do cérebro fetal humano revelou que os organoides padronizados com Duo-MAPS geraram uma diversidade extensa de linhagens neuronais do prosencéfalo, mesencéfalo e rombencéfalo.

A interação entre WNT e SHH resultou em padrões iniciais de programas de expressão genética associados à geração de linhagens cerebrais específicas com redes funcionais distintas.

Linhagens de iPSCs humanas apresentaram variações significativas na resposta aos morfógenos entre indivíduos e entre linhagens, destacando que variações genéticas e epigenéticas podem influenciar a especificação regional.

Gradientes de morfógenos prometem ser uma abordagem-chave para modelar o cérebro em sua totalidade.

Referências

Specification of human brain regions with orthogonal gradients of WNT and SHH in organoids reveals patterning variations across cell lines. Flora Vaccarino et al. Cell Stem Cell. DOI: 10.1016/j.stem.2025.04.006

Autor: Bess Connolly

Fonte: Yale