Novo Tratamento Desenvolvido para Combater a Recorrência de Glioblastoma

Resumo

Um novo molécula projetada em laboratório, chamada JM2, pode oferecer uma terapia promissora para combater a recorrência de glioblastoma, atingindo as células tumorais mais resistentes. Pesquisadores descobriram que as células-tronco de glioblastoma dependem da interação da proteína connexina 43 com os microtúbulos, uma interação interrompida pela JM2. Essa terapia seletiva baseada em peptídeos matou eficientemente as células semelhantes a células-tronco de glioblastoma em testes de laboratório, poupando as células saudáveis do cérebro, e desacelerou significativamente o crescimento do tumor em modelos animais. Essas descobertas representam um grande passo rumo a terapias baseadas em peptídeos que atacam a raiz do crescimento tumoral.

Principais Fatos

• Fonte: Virginia Tech
• Uma molécula projetada em laboratório desenvolvida e amplamente estudada por cientistas do Fralin Biomedical Research Institute da Virginia Tech pode representar um avanço significativo no combate à recorrência de tumores em glioblastoma, um tipo agressivo e letal de câncer de cérebro.
• Em um estudo publicado em maio na revista Cell Death and Disease, pesquisadores identificaram um traço anteriormente desconhecido das células cancerígenas que mostra promessa para intervenções terapêuticas.
• O grupo delineou o mecanismo de ação e a eficácia do fármaco experimental conhecido como JM2, revelando seu potencial como uma terapia baseada em peptídeos para atacar as células cancerígenas que podem se renovar e regredir, mesmo após quimioterapia e radioterapia.
• O glioblastoma, o tipo mais comum de tumor cerebral maligno, é particularmente difícil de tratar. A sobrevida mediana após o diagnóstico é de apenas pouco mais de 14 meses.
• O tratamento geralmente envolve a remoção cirúrgica de tanto quanto possível do tumor, seguida de radioterapia e quimioterapia com um fármaco chamado temozolomida.
• No entanto, o glioblastoma sempre recorre devido à presença de células-tronco de glioblastoma resistentes ao tratamento. Essas células cancerígenas podem sobreviver mesmo após terapias padrão, levando ao re crescimento do tumor.

Artigo

As células-tronco de glioblastoma podem se adaptar facilmente ao seu ambiente e ao tratamento. “Essas células podem ficar dormentes e, em algum momento, despertar e reconstruir o tumor. É crucial encontrar uma maneira de atacar essa população de células cancerígenas”, afirma Samy Lamouille, autor correspondente do estudo e professor assistente no Fralin Biomedical Research Institute.

O laboratório de Lamouille estuda como as células cancerígenas se comunicam entre si e com o ambiente ao seu redor, com foco particular na connexina 43. Essa proteína desempenha um papel fundamental na formação de junções de lacunas, que permitem a comunicação direta entre as células.

“A connexina 43 desempenha um papel complexo no câncer”, disse Lamouille. “Dependendo de sua expressão e localização nas células cancerígenas, ela pode tanto suprimir quanto apoiar o crescimento do câncer.”

Experimentando com células semelhantes a células-tronco de glioblastoma crescidas em laboratório, Lamouille utilizou microscopia de super-resolução, uma técnica poderosa que permite aos pesquisadores visualizar e localizar proteínas em escala nanométrica. Juntamente com o professor associado James Smyth, especializado nesta técnica para estudar junções de lacunas e proteínas connexinas em doenças cardíacas, eles descobriram, pela primeira vez, que a connexina 43 está fortemente associada a microtúbulos nessas células, decorando-os ao longo de todo o seu comprimento.

Com base nessa descoberta, Lamouille teve a ideia de usar JM2, um peptídeo derivado da connexina 43 que imita o domínio de interação com microtúbulos da connexina 43, para explorar ainda mais seu papel nas células semelhantes a células-tronco de glioblastoma.

Rob Gourdie, o professor Heywood Fralin no Fralin Biomedical Research Institute, desenvolveu o peptídeo JM2 com seu laboratório enquanto estava na Medical University of South Carolina.

“Quando testamos JM2 em células semelhantes a células-tronco de glioblastoma, foi o momento mais animador”, disse Lamouille. “Não apenas interrompeu eficientemente a interação entre connexina 43 e microtúbulos, mas JM2 também foi tóxico especificamente para essas células, deixando as células saudáveis do cérebro ilesas.”

Além disso, JM2 alcançou o efeito sem afetar as outras funções cruciais da connexina 43.

Além do glioblastoma, o trabalho representa um passo significativo para identificar uma nova função tumorigênica para a connexina 43.

“Posso me lembrar de apresentações da equipe em que as gliosferas tridimensionais usadas para modelar tumores em cultura de placas estavam claramente encolhendo”, disse o coautor Gourdie. “Foi surpreendente ver um efeito tão drástico no glioblastoma. O peptídeo JM2 teve um efeito letal por si só. Isso foi inesperado.”

Através de testes adicionais em culturas de células e em organismos vivos, os pesquisadores encontraram que JM2 interrompe a manutenção dessas células cancerígenas resistentes ao tratamento em experimentos de laboratório e desacelera significativamente o crescimento do tumor em modelos animais.

Essas descobertas apoiam JM2 como um novo fármaco baseado em peptídeo promissor para atacar as células-tronco de glioblastoma que impulsionam a recorrência do tumor após o tratamento.

A pesquisa também destaca a parceria entre o Fralin Biomedical Research Institute da Virginia Tech e a Carilion Clinic, um sistema de saúde no sudoeste da Virgínia.

Coautor Michael Lunski foi um residente da Carilion Clinic que realizou pesquisas no laboratório de Lamouille, que está adjacente ao do professor assistente Zhi Sheng. Sheng forneceu células de glioblastoma que ajudaram a levar à descoberta; essas culturas de laboratório foram derivadas de células tumorais doadas com o consentimento de pacientes com câncer de cérebro no sudoeste da Virgínia que receberam cuidados de médicos da Carilion.

Embora mais pesquisas sejam necessárias para desenvolver a terapia para uso humano e determinar se será segura e eficaz, os resultados pré-clínicos sugerem que a combinação de JM2 com quimioterapia pode melhorar a sobrevivência dos pacientes, desacelerando a recorrência.

Para avançar nessa abordagem, Lamouille está experimentando agora com novos mecanismos de entrega que visam especificamente o peptídeo JM2 para as células de glioblastoma, incluindo nanopartículas biodegradáveis e vetores virais.

Nota: Lamouille e Gourdie são co-fundadores da Acomhal Research Inc., que licenciou o peptídeo JM2 em um esforço para trazer novas terapias para pacientes com câncer.

Autor

Leigh Anne Kelley

Fonte

Virginia Tech

Contato

Leigh Anne Kelley – Virginia Tech

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Crédito da imagem: Neuroscience News

Pesquisa Original

Cytoplasmic connexin43-microtubule interactions promote glioblastoma stem-like cell maintenance and tumorigenicity por Samy Lamouille et al. Cell Death and Disease.